Allgemeiner Name | Rapamycin |
CAS-Nummer | 53123-88-9 |
Molekulargewicht | 914,172 |
Dichte | 1,2±0,1 g/cm3 |
Siedepunkt | 973,0±75,0 C bei 760 mmHg |
Molekülformel | C51H79NO13 |
Schmelzpunkt | 183-185 GRAD CELSIUS |
Flammpunkt | 542,3±37,1 GRAD CELSIUS |
Beschreibung
Sirolimus , auch als Rapamycin bekannt, ist eine Makrolid -Verbindung, die verwendet wird, um koronare Stents zu beschichten, die Abstoßung von Organtransplantationen zu verhindern und eine seltene Lungenerkrankung namens lymphangioleiomyomatose zu behandeln. [4] [5] [6] Sie hat immunsuppressive Funktionen beim Menschen und ist besonders nützlich, um die Abstoßung von Nierentransplantationen zu verhindern. Es hemmt die Aktivierung von T- und B-Zellen , indem es ihre Empfindlichkeit gegenüber Interleukin-2 (IL-2) durch mTOR -Hemmung verringert. [7]
Es wird vom Bakterium Streptomyces hygroscopicus produziert und wurde 1972 erstmals von Surendra Nath Sehgal und Kollegen aus Proben von Streptomyces hygroscopicus auf der Osterinsel isoliert. [8] [9] [10] die Verbindung wurde ursprünglich nach dem Heimatnamen der Insel Rapamycin genannt. Rapa Nui. [5] Sirolimus wurde zunächst als Antimykotikum entwickelt. Diese Anwendung wurde jedoch aufgegeben, als festgestellt wurde, dass sie potente immunsuppressive und antiproliferative Eigenschaften aufgrund ihrer Fähigkeit, mTOR zu hemmen, aufweist. Es wurde im September 1999 von der US Food and Drug Administration genehmigt und wird unter dem Handelsnamen Rapamune von Pfizer (ehemals Wyeth ) vermarktet.
Sirolimus ist indiziert zur Prävention der Organtransplantationsabstoßung und zur Behandlung der lymphogangioleiomyomatose (LAM).
Der Hauptvorteil, den Sirolimus gegenüber Calcineurin-Inhibitoren hat, ist seine geringe Toxizität gegenüber den Nieren. Transplantationspatienten, die langfristig mit Calcineurin-Hemmern behandelt werden, neigen dazu, eine beeinträchtigte Nierenfunktion oder sogar Nierenversagen zu entwickeln; dies kann durch die Verwendung von Sirolimus stattdessen vermieden werden. Es ist besonders vorteilhaft bei Patienten mit Nierentransplantationen für hämolytisch-urämisches Syndrom, da diese Krankheit wahrscheinlich in der transplantierten Niere wiederkehren wird, wenn ein Calcineurin-Hemmer verwendet wird. Am 7. Oktober 2008 genehmigte die FDA jedoch eine Überarbeitung der Sicherheitskennzeichnung für Sirolimus, um vor dem Risiko für eine verminderte Nierenfunktion im Zusammenhang mit seiner Verwendung zu warnen. 2009 meldete die FDA medizinischen Fachkräften, dass eine von Wyeth durchgeführte klinische Studie eine erhöhte Mortalität bei stabilen Lebertransplantationspatienten zeigte, nachdem sie von einem immunsuppressiven Calcineurin-Inhibitor-basierten Regime zu Sirolimus gewechselt hatten.
Sirolimus kann auch allein oder in Verbindung mit einem Calcineurin-Hemmer (wie Tacrolimus) und/oder Mycophenolat Mofetil verwendet werden, um steroidfreie Immunsuppression zu ermöglichen. Eine gestörte Wundheilung und Thrombozytopenie sind mögliche Nebenwirkungen von Sirolimus; daher bevorzugen einige Transplantationszentren es nicht sofort nach der Transplantation zu verwenden, sondern es nur nach einer Zeitspanne von Wochen oder Monaten zu verabreichen. Seine optimale Rolle bei der Immunsuppression wurde noch nicht ermittelt und ist weiterhin Gegenstand einer Reihe von laufenden klinischen Studien.
Am 28. Mai 2015 hat die FDA Sirolimus zur Behandlung der lymphogioleiomyomatose (LAM) zugelassen, einer seltenen, progressiven Lungenerkrankung, die vor allem Frauen im gebärfähigen Alter betrifft. Dies machte Sirolimus das erste Medikament, das zur Behandlung dieser Krankheit zugelassen wurde. LAM beinhaltet Lungengewebe Infiltration mit glatten muskelähnlichen Zellen mit Mutationen des Tuberösen Sklerose-Komplex Gen (TSC2). Verlust der TSC2-Genfunktion aktiviert den mTOR -Signalweg, was zur Freisetzung von lymphangiogenen Wachstumsfaktoren führt. Sirolimus blockiert diesen Weg.
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung mit Sirolimus bei LAM wurden in klinischen Studien untersucht, in denen die Behandlung mit Sirolimus bei 89 Patienten über einen Zeitraum von 12 Monaten mit einer Placebo-Gruppe verglichen wurde. Die Patienten wurden 12 Monate nach Beendigung der Behandlung beobachtet. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen der Behandlung von LAM durch Sirolimus waren Mund- und Lippengeschwüre, Durchfall, Bauchschmerzen, Übelkeit, Halsschmerzen, Akne, Brustschmerzen, Schwellungen der Beine, Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen, Schwindel, Muskelschmerzen und erhöhtes Cholesterin. Bei Nierentransplantationspatienten wurden schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet, darunter Überempfindlichkeit und Schwellung (Ödem).
Während Sirolimus für die Behandlung von LAM in Betracht gezogen wurde, erhielt es den Status der Produktbezeichnung Orphan, da LAM eine seltene Erkrankung ist. Die Entwicklung des Produkts wurde teilweise durch das FDA Orphan Products Grants Program unterstützt, das Zuschüsse für klinische Studien zur Sicherheit und/oder Wirksamkeit von Produkten für den Einsatz bei seltenen Krankheiten oder Bedingungen bereitstellt.
Die Sicherheit der Behandlung mit Sirolimus bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht getestet.
Die antiproliferative Wirkung von Sirolimus wurde auch in Verbindung mit koronaren Stents verwendet, um Restenose in Koronararterien nach Ballonangioplastie zu verhindern. Der Sirolimus ist in einer Polymerbeschichtung formuliert, die eine kontrollierte Freisetzung während der Heilungsphase nach koronarer Intervention ermöglicht. Mehrere große klinische Studien haben bei Patienten, die mit sirolimus-eluierenden Stents behandelt wurden, im Vergleich zu Bare-Metal-Stents geringere Restenosisraten gezeigt, was zu weniger Wiederholungen führte. Ein sirolimus-eluierender koronarer Stent wurde von Cordis, einer Division von Johnson & Johnson, unter dem Handelsnamen Cypher vermarktet. Diese Art von Stent kann jedoch auch das Risiko einer vaskulären Thrombose erhöhen.
Sirolimus wird zur Behandlung von vaskulären Fehlbildungen eingesetzt. Die Behandlung mit Sirolimus kann Schmerzen und die Fülle von Gefäßfehlbildungen verringern, die Gerinnungswerte verbessern und das Wachstum von anormalen Lymphgefäßen verlangsamen. Sirolimus ist eine relativ neue medizinische Therapie zur Behandlung von vaskulären Fehlbildungen in den letzten Jahren hat sich Sirolimus als neue medizinische Behandlungsoption sowohl für vaskuläre Tumoren als auch vaskuläre Fehlbildungen als Säugetierziel von Rapamycin (mTOR) entwickelt, Kann Signale des PI3K/Akt-Signalweges integrieren, um das richtige Zellwachstum und die Proliferation zu koordinieren. Daher ist Sirolimus ideal für "proliferative" vaskuläre Tumoren durch die Kontrolle von Gewebsüberwuchserkrankungen, die durch eine unangemessene Aktivierung des PI3K/Akt/mTOR-Signalwegs als Antiproliferationsmittel verursacht werden.
Sirolimus wird besonders zur Behandlung von lymphatischen Fehlbildungen eingesetzt.
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